含氮杂环化合物—三嗪—二苯乙烯荧光增白剂、异噁唑基查尔酮及吲哚西佛碱衍生物的合成与性能

【摘要】含氮杂环化合物是现代化学领域重要的组成部分,含氮杂环衍生物已广泛渗透到制药和材料等诸多前沿领域,成为当代有机合成领域中最为活跃的研究焦点之一。荧光增白剂广泛用于工农业生产及高科技术领域中。但荧光增白剂产品及其生产过程对人类和环境的危害问题也逐渐引起高度重视。荧光增白剂分子结构非常复杂,不像一般的化学成分那样容易被分解,随着不断在人体内积蓄,会严重危害人体健康。经过医学临床实验证明,荧光化合物可以使细胞产生变异性,具有潜在的致癌风险。随着人类对健康生活质量的追求,对荧光增白剂产品也提出了更高的要求。在荧光增白剂产品中,三嗪-二苯乙烯荧光增白剂具有非常重要的地位,品种数约占荧光增白剂产品总量的百分之六十以上。三嗪-二苯乙烯类荧光增白剂作为一类重要的光化学产品,具有广泛的应用空间和良好的市场前景。但三嗪-二苯乙烯荧光材料毒性较大,耐光性能差,增白效率逐渐降低,制约着此类产品的应用和发展。当前人类对荧光增白剂产品的研究工作主要集中在三嗪-二苯乙烯荧光增白剂的改性研究上,即通过在母体结构中接枝不同的取代基团,制备出绿色环保和多功能荧光增白剂。对科研工作者来说,开发高档、多功能和环保型荧光增白剂是非常迫切的问题之一。随着经济的发展和人类生活质量的不断提高,对荧光增白剂的研究将会取得跨越式的发展。二十世纪以来,恶性肿瘤已成为威胁人类生命的主要杀手,它的致死率仅次于心血管疾病。因此,开发抗肿瘤药物已成为药物研发领域内热点之一。当前临床使用的抗肿瘤药物最大的缺陷是毒性较大大、选择活性较低。因此,合成高效、低毒、选择性较强的新型抗癌药物逐渐成为抗癌药物研究开发的方向。查尔酮及其衍生物广泛存在于自然界中,它们的母体结构为1,3-二芳基丙烯酮。查尔酮分子具有较大的柔性,能与不同的受体结合。查尔酮具有广泛的生物活性,例如抗肿瘤活性、抗HIV活性、抗菌活性、抗疟疾及抗寄生虫活性等,是一类很具有前途的药物模板。此外,α,β-烯酮结构是软亲电试剂,更倾向于和巯基化合物互相作用,而不是和核酸中的氨基、羟基反应,导致突变或癌症。在医药领域内,吲哚衍生物是一类非常重要的含氮杂环有机化合物,具有良好的生理活性,如抗癌、抗菌、抗病毒、抗氧化和抗疟等活性。在新药物的设计中,不同药理学单体的组合可以导致有趣的生物活性化合物的出现。因此,设计合成具有高效、低毒的抗癌药物成为化学及医药工作者首要的工作之一。本论文设计并合成了三嗪-二苯乙烯-氨基酸、三嗪-二苯乙烯-十二烷基季铵盐、异噁唑基查尔酮和吲哚西佛碱等四类新颖的含氮杂环化合物。研究了目标化合物的反应条件、波谱性质和光物理性能。对目标化合物进行了体外细胞毒性、抗菌活性和抗癌活性测试,发现了一些具有较好生物特性的功能化合物。具体研究内容如下：1.首次设计合成了系列结构新颖的三嗪-二苯乙烯-氨基酸荧光增白剂。研究了它们的物理性能与细胞毒性。通过1HNMR,13CNMR和IR光谱对所得目标化合物结构进行了表征。化合物在240-450nm有紫外吸收,顺式和反式吸收峰分别位于281-291nm和353-361nm。空白对比研究显示,所有三嗪-二苯乙烯-氨基酸荧光增白剂对棉纤维具有较好的的增白效果。它们还具有较强的耐水洗牢固度和耐摩擦牢固度。运用MTT法初步评价了化合物7a-h对小鼠成纤维细胞毒性。结果显示它们对小鼠成纤维细胞无毒,可用作绿色荧光增白剂。该合成方法反应条件温和、操作简便、收率较高,是合成三嗪-二苯乙烯-氨基酸荧光增白剂的有效方法。2.首次设计合成了系列结构新颖的三嗪-二苯乙烯-十二烷基季铵盐荧光增白剂。该合成方法反应条件温和、操作简便、收率较高,是合成三嗪-二苯乙烯-长链烷基季铵盐荧光增白剂的有效方法。通过白度和牢固度测试,评价了新合成的化合物6a-f的光学性能。空白对比研究显示,这些化合物对棉纤维有良好的的增白效果,表现出较强的水洗牢固度和摩擦牢固度。通过耐酸碱性能试验,可以明显看出三嗪-二苯乙烯-十二烷基季铵盐荧光增白剂有较强的耐酸碱性能。它们的抗菌活性通过抑制白色念珠菌、大肠杆菌和变形链球菌的生长进行确认。初步的构效关系研究表明,三嗪-二苯乙烯结构中引入羧基可以显著提高其抗菌活性。3.首次设计合成了系列结构新颖的异嗯唑基查尔酮化合物,并体外评价了它们抵抗人类四种非小肺癌细胞(H1792,H157,A549和Calu-1细胞)的活性。该合成方法反应条件温和、操作简便、收率较高,是合成异嗯唑基查尔酮衍生物的有效方法。初步的生物活性筛选显示,化合物5d,5f-i表现出重要毒性。尤其是5f和5h被认为最有希望的抗癌剂,它们对H175,A549和Calu-1细胞的半致死量分别为1.35-2.07gM和7.27-11.07gM。通过细胞周期和蛋白质印迹分析证实了化合物5f-i可以诱导A549细胞凋亡。通过初步构效关系研究表明,苯环的2-位上具有吸电子取代基的化合物要比4-位上具有吸电子有更高的抗癌活性。这一结果进一步说明了所合成的化合物可能被发现作为新型抗肺癌剂。4.首次设计合成了系列结构新颖的吲哚西佛碱化合物4a-i。运用IR、1HNMR、13CNMR和MS光谱分析技术对所得目标化合物进行了结构表征。运用SRB方法评价了抗肺癌(H1792,A549,H157和Calu-1细胞)活性。结果显示所有化合物表现出对四种不同肺癌细胞有显著的生长抑制影响。其中,化合物4g是最有效的分子。该合成方法具有原料易得、产物易于分离提纯和收率较高等优点,是合成吲哚西佛碱衍生物的有效方法。
【作者】万茂生；
【导师】曹成波；
【作者基本信息】山东大学，有机化学，2014，博士
【关键词】三嗪-二苯乙烯；氨基酸；长链季铵盐；荧光增白剂；异噁唑基查尔酮；吲哚西佛碱；性能；细胞毒性；抗菌活性；抗癌活性；

【参考文献】
[1]侯越玲.宽线活动星系核的红外特性研究[D].重庆大学,理论物理,2014,硕士.
[2]徐庆.基于工作流系统的CMM支撑环境和工具的研究[D].合肥工业大学,2002.
[3]景丽凤.PVC离心母液废水预处理实验研究及工艺设计[D].吉林大学,环境工程,2013,硕士.
[4]霍玉平.大鼠MrgC受体调制CFA炎性痛的阿片机制[D].福建师范大学,细胞生物学,2012,硕士.
[5]谢科磊.薄壁件虚拟制造的切削力仿真及切削参数优化研究[D].中北大学,机械制造及其自动化,2014,硕士.
[6]杨声虎.唐代古建筑风荷载体型系数的数值风洞模拟计算[D].长安大学,建筑与土木工程（专业学位）,2013,硕士.
[7]李响.赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）协同转录因子GATA2调控造血系统分化的机制研究[D].吉林大学,生物工程,2013,硕士.
[8]郎文静.文化视域下小学语文教师专业发展研究[D].广西师范大学,课程与教学论,2013,硕士.
[9]王光友,吕秀荣.无刷励磁在大型同步机上的应用[J].冶金自动化,2001,06:53.
[10]李志华.法国新小说派的时间观念[D].华东师范大学,比较文学与世界文学,2004,硕士.
[11]王雪姣.叶面肥对蓝果忍冬和黑穗醋栗生长发育及果实品质的影响[D].东北农业大学,果树学,2013,硕士.
[12]李妮.基于制造业与物流业联动发展模式的集成体关系研究[D].长安大学,物流工程与管理,2014,硕士.
[13]魏文享.回归行业与市场:近代工商同业公会研究的新进展[J].中国经济史研究,2013,04:140-155.
[14]严洁.两层间的退让接触平面问题[D].宁夏大学,应用数学,2014,硕士.
[15]秦蕊.农民工随迁子女的社区思想政治教育现状分析与对策研究[D].安徽大学,思想政治教育,2014,硕士.
[16]谭爱平.基于WSN的能量有效MAC协议研究[D].湖南大学,计算机技术,2012,硕士.
[17]赵蓓沁.洞簫聲斷卻驂鸞，誰招仙子在人間[D].华东师范大学,汉语言文学,2013,硕士.
[18]陈兴汉.宝石抛光技术的发展及影响抛光效果和速度的主要因素探讨[J].江西地质科技.1997(04)
[19]仲崇霞.南京市中学生进行“每天锻炼一小时”活动的现状及影响因素分析[D].南京体育学院,体育教育训练学,2012,硕士.
[20]马龙飞.哈药股份收购JY药业的价值预估研究[D].哈尔滨工业大学,会计学,2014,硕士.
[21]刘温丽.针刺提插补泻足三里对血虚证模型家兔红细胞计数、血红蛋白量的影响[D].北京中医药大学,针灸推拿学,2013,硕士.
[22]郭迎春,袁浩杰,吴鹏.基于Local特征和Regional特征的图像显著性检测[J].自动化学报,2013,08:1214-1224.
[23]王明磊.透过歌剧《赵氏孤儿》中人物公孙杵臼[D].云南艺术学院,音乐表演,2013,硕士.
[24]彭伟.大岗山水电站坝区下游交通大桥设计研究[D].西南交通大学,建筑与土木工程,2012,硕士.
[25]宋建伟.APMP细小纤维与填料共絮聚机理及絮聚强度的研究[D].陕西科技大学,制浆造纸工程,2013,硕士.
[26]戴菁池.油菜花粉提取物对前列腺癌细胞生长抑制效应及机理的实验研究[D].杭州师范大学,动物学,2007,硕士.
[27]黄越方.越南林同省保禄市干部与公务员管理的现状及对策研究[D].广西师范大学,行政管理,2013,硕士.
[28]周方.核仁素（C23）在Ⅰ-Ⅲ期胃癌组织中的表达及临床意义[D].青岛大学,肿瘤学,2013,硕士.
[29]王燕.医学翻译原则初探[D].重庆大学,外国语言学及应用语言学,2003,硕士.
[30]王建,陈颖,沈沉.基于逆Broyden拟牛顿法的分布式暂态稳定仿真算法[J].电力系统自动化,2010,05:7-12.
[31]刘朋波,蒲仁海,刘娟霞.十屋断陷火石岭组—营城组沉积微相研究与储层识别[J].石油地球物理勘探,2009,03:347-353+386+254-255.
[32]陈栋.中间件技术在数字图书馆中的应用[D].天津科技大学,检测技术及自动化装置,2004,硕士.
[33]万勇,冯瑞华,黄健,姜山,潘懿.新材料领域2010年发展回望[J].新材料产业,2011,02:44-47.
[34]一江.第二届全国优秀科技期刊评比表彰大会在京隆重举行[J].石油地球物理勘探,1997,03:457.
[35]张亮.电动叉车控制系统的研究与设计[D].东北大学,控制工程,2011,硕士.
[36]范惺惺.关于维·托卡列娃小说《粉玫瑰》的翻译报告[D].北京外国语大学,翻译,2014,硕士.
[37]郭壮.橡胶混凝土路面材料断裂性能的试验研究[D].广东工业大学,工程力学,2014,硕士.
[38]杨伟龙.电力市场下自动发电控制（AGC）辅助服务的交易计划制定方法[D].华北电力大学（北京）,电力系统及其自动化,2004,硕士.
[39]崔建明.多因素身份认证协议及基于智能卡的实现研究[D].华东师范大学,微电子学与固体电子学,2013,博士.
[40]郭俊甫.V、Nb掺杂ZnO物性的理论研究[D].天津大学,材料物理与化学,2013,硕士.
[41]乔洁.多因素协同作用下大客车侧向失稳研究及侧翻模拟系统的逆向开发[D].长安大学,车辆工程,2014,硕士.
[42]罗英华.信访案件再审启动机制的重构[D].黑龙江大学,法律,2012,硕士.
[43]常虹.初中语文“综合性学习”教学现状及对策探究[D].宁波大学,学科教学（专业学位）,2013,硕士.
[44]许亚新.我国公务员回避制度研究[D].辽宁大学,法律,2012,硕士.
[45]王敏.微车白车身焊接机械手结构及策略优化设计[D].武汉理工大学,机械工程,2012,硕士.
[46]陈萌萌.运载OVA CD8~+T细胞表位的兔出血症病毒样颗粒的表达及免疫原性研究[D].南京农业大学,预防兽医学,2012,硕士.
[47]周应先.接枝聚氨酯/环氧树脂互穿网络聚合物灌浆材料的研究[D].湖南大学,材料学,2012,硕士.
[48]黄秀.无极绳牵引绞车变频泵控调速及控制系统设计研究[D].湖南大学,机械工程,2014,硕士.
[49]李慧.热休克蛋白90α在HBV相关性肝细胞癌中的表达及临床意义[D].广州医科大学,传染病学,2014,硕士.
[50]阎岩.易飞ERP的两大特色[N].中国计算机报,2002-04-08.